罗斌医生的科普号

这周突然收到一个11年前我治疗的一个乳腺癌康复者的微信，说要送我一面锦旗，并且说这是她和家人一直以来的一个愿望。让我感到十分惊喜。其实我们认识很多年了，连她的孩子也找我咨询过。我清楚地记得她当时是一个40出头的白领，对外形要求高，很想保留乳房。但肿瘤的大小和位置在那个年代用一般方法难以做好保乳手术。我先给她安排了术前化疗，肿瘤缩小了一些。怎么给她手术，是我一直在思考的问题。就在她即将住院手术期间，我正好去上海参加一个乳腺癌国际会议，一个美国教授在会上介绍了肿瘤整形（oncoplasty）技术在保乳手术中的应用，并且说成熟的普通外科大夫学习一下就可以做了。受到启发，回来后，找到相关文献仔细研读，照着文献的图解一步步地设计切口，切除肿瘤，分离乳腺组织瓣，去表皮缝合组织，重塑乳房外型。给她成功地做了保乳手术，医患双方都外形很满意。有了第一次成功的试尝，从此我便把肿瘤整形技术常规应用于保乳手术。成为国内最早系列应用该项技术乳腺外科医生。有意思的是，“肿瘤整形”当时还是一个比较新的名词和理念，当我把手术经验总结出来投到国内最有名的外科杂志，不到一周杂志社反馈说没有"肿瘤整形"这个词，不考虑接收。改投另一本杂志，编辑部觉得论文质量不错，但开了三次审稿会都觉得不能以“肿瘤整形”的字样作为标题，非要我改成"整形技术"才可以发表。本想继续坚持说服他们，但年轻大夫要提职称，要论文，我也希望尽快发表，只能从了。十年过去了，现在肿瘤整形已是一个公认的术语了。这一理念不仅在乳腺癌手术，在其它的复杂肿瘤手术也得到广泛应用。这么多年来，我的乳癌病人保乳率一直保持在40-50%之间。比国内的平均保乳率高一倍。当然业界也有人说保乳率不重要，但早期乳腺癌保乳率在多个国家和地区是乳腺癌手术质量控制的一个指标。如果和病人有充分的时间来交流就会知道，绝大多数人愿意保乳。与我国女性身材体型一样的日本，韩国以及台湾地区的早期乳腺癌保乳率都在50%-60%。怎样才能提高保乳率？首先，医生要和病人充分交流解释手术方案，给适宜的患者保乳这样一个选项。再者医生应该学习掌握保乳手术及肿瘤整形技术。最重要的一点是，每个乳腺中心应该有自己的治疗共识或指南，规定对符合哪些条件的肿瘤要首先考虑保乳手术，选择乳腺全切的方案要有不能保乳的理由，避免同一科室医生对早期乳腺癌做出变异较大的处理策略。对于患者而言，如果肿瘤不到2厘米大，乳房中等及较大，保乳的机会是蛮大的。大一点的乳腺癌，有的可以通过术前化疗，也可以增加保乳手术机会。另一方面，患者要与主刀医生沟通交流，表达意愿。很常见的情况是，有的患者在诊断了乳腺癌之后，慌乱惊恐沮丧中，匆匆忙忙住院，还没有和主刀医生充分沟通了解手术的方式，就匆匆忙忙手术了。乳腺癌是一个预后较好的疾病，早期乳腺癌的手术治疗也趋向减法。我国乳腺癌保乳率还有较大的提升空间。

为满足外地及部分本地新患者的就医需求，在我院即将开设的特需门诊中，我特增加1个单元时间。时间：2020年7月开始，每周一上午8：30--12：00。号源：15个号。挂号费：300元。挂号方式：医院网站，114。诊治范围：甲状腺癌/结节，乳腺癌/良性肿瘤，欲手术或咨询治疗意见的初诊患者。尽量带齐已有的检查结果，特别是超声、钼靶、CT等影像学检查。

甲状腺结节的诊断和处理——科普版此文乃本人根据为某书撰写的相关章节改写而成。如转载请注明出处——罗斌甲状腺结节越来越常见，尤其是在健康体检时加入甲状腺超声检查后，近一半的人会被告知“甲状腺上长结节了，快到医院去看病，可能要开刀”等等。以往，用手能摸到的甲状腺结节只占一般人群的5%。近30年来随着超声检查和其它医学影像学检查的广泛应用，甲状腺结节的检出率(或称发现率)显著增加。我国一篇汇集了20个省及直辖市以健康体检对象为主，含56万多人的研究显示，大陆地区甲状腺结节的患病率为32%，女性高于男性，分别为39%和26%，20岁以后随年龄增长，甲状腺结节患病率逐渐增加，60岁以上者达到51%。同时也存在地域差异。华北地区甲状腺结节发病率最高，西北最低。北京市的一个社区调查发现，甲状腺结节的人群总体患病率为49%。女性为53%，男性为43%。60岁以上者达到60%-73%。超声非常敏感，能发现手摸不到的结节，甚至小至2毫米的结节，而大于1厘米的结节仅占1/3。所有的甲状腺结节中仅有约10％左右为恶性。因此大部分有甲状腺结节的人不必紧张。因此鉴别出可能是恶性的结节，针对恶性结节进行治疗，在精准医学的时代，是个很重要的问题。甲状腺结节的诊断甲状腺是一个内分泌器官，位于颈前正中，喉结下方(女性也是)，气管两旁，正常时每侧如板栗大小，10-15克重，中间相连的部分叫峡部。甲状腺分泌甲状腺素，参与体内各器官的代谢活动，可以比喻为机体的“发动机”。甲状腺素分泌过多，机体代谢旺盛，会有心跳快、食欲旺盛、多汗易怒等“甲亢”表现；甲状腺素不足，会有淡漠、怕冷、水肿等“甲减”表现。一般正常状态下甲状腺是摸不到的。甲状腺结节是指在甲状腺内触到的结节病变并被B超证实或由超声等医学影像学发现。其特点是结节随吞咽动作而上下移动。但触诊未发现而B超检查意外发现的甲状腺结节，应与触诊摸到的结节同样对待，因为两者在同样大小时，恶性的机会也相同。一般认为，大于1cm的甲状腺结节有潜在甲状腺癌的可能，需要进一步处理。甲状腺结节的诊断原则是评价其有无恶性可能。可以从以下几个方面评价：一病史和体格检查一旦发现甲状腺结节，医生应仔细地从病史和体检来分析是否有恶性的可能。多数甲状腺结节隐匿生长，偶然被体检发现时并无症状，但不能以此除外恶性。病史中应注意询问肿块生长速度，结节在数月内持续增长，应怀疑恶性。若短期内明显增大，老年病人应考虑有未分化癌的可能。如果结节肿大不明显，但合并声音嘶哑，吞咽困难,咳嗽气短者，或既往有甲状腺癌的病史，又出现结节者，则高度提示为恶性。放射线是甲状腺结节和甲状腺癌发生的明确诱因，切尔诺贝利核电站核泄露事故后，受辐射儿童甲状腺癌的发生率明显增加。远离乌克兰的比利时在事故后10年，青少年的甲状腺癌也明显上升，而当地在事故后数日到数月的核辐射量明显增加，推测与核事故的云雾随风漂移至欧洲中部有关。还有研究表明200次头颈部CT检查，会有1人有诱发甲状腺癌的风险。对以往有肿瘤治疗史者应注意是否有全身照射或头颈部和上胸部放射治疗的经历。具有遗传背景的甲状腺癌很少，只有5%的乳头状癌，20%的髓样癌和多发性内分泌肿瘤2型具有遗传特点，故应注意一级亲属中是否有甲状腺癌病史者。病人自身的特点也是甲状腺癌的高危因素。如男性病人，小于20岁的青少年和大于70岁的老年人甲状腺结节恶性的几率高。体检的重点在甲状腺结节的特性和颈部淋巴结的情况。如果甲状腺结节质地坚硬，边界不清，活动度差，应怀疑为恶性，质地硬是最主要的特点。如伴有同侧的颈部淋巴结肿大或声带麻痹，则应高度怀疑为恶性。以往还强调区分结节为单发还是多发，认为单发结节的恶性机会高于多发结节。但近来的多个研究已表明，对于病人个体而言，单发结节和多发结节的恶性几率是相等的。这一概念的变化主要是基于B超的广泛应用。有研究发现，触诊的甲状腺单发结节者，超声波探查发现高达50%实际上是多发结节。当然超声发现的1厘米以下的甲状腺结节很少能摸到。二甲状腺功能检查甲状腺功能检查中血TSH是最重要的指标。如果TSH低于正常，提示甲状腺功能增高，则应进行核素扫描以了解有无高功能的结节。高功能结节会引起甲亢，很少恶变。甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)和甲状腺过氧化酶抗体(TPO-Ab)，虽无助于鉴别良恶性，但可提示有无慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)。目前还不能通过抽血检查判断是否有甲状腺癌的发生。有一个例外是，甲状腺髓样癌患者血降钙素和CEA会升高，但髓样癌很少见，现在占甲状腺癌的比例不到2％，所以有甲状腺结节的人并不一定要查这个指标。三B超检查由于价廉，方便，准确，是每一个甲状腺结节的病人最重要的检查。B超可以探测结节的数目，大小和囊实性。若触诊发现甲状腺大或结节不能为B超证实，乃甲状腺形态改变所致，可见于单纯性甲状腺肿或桥本氏甲状腺炎。B超检查对于判断甲状腺结节的良恶性很有帮助。甲状腺癌的超声波图像特点是：低回声结节；实性；微小钙化；边界不清和血流增加，结节纵横比>1，尤其是后三者最为重要。此外，还有助于探测临床触诊不到的颈部转移淋巴结。转移淋巴结的特点是：皮髓质结构消失、囊性变、含钙化、圆形、皮质增厚等，弹性超声显示较硬者，也提示恶性机会大。超声造影对判断恶性并不比单纯超声敏感。本人不推荐做。四甲状腺核素扫描对判断结节是否恶性帮助不大。国外已不将核素扫描用于鉴别甲状腺结节良恶性的常规检查之中。但如果因为其它疾病在全身PET/CT检查时偶然发现甲状腺有同位素浓聚，要注意，这时甲状腺结节有三分之一的机会是恶性的。五针吸细胞学检查(fine-needle aspiration cytology,FNAC)FNAC对甲状腺结节的处理带来了根本的变化，是判断结节良恶性的最有价值的方法，也是甲状腺外科50年来最大的进展。近5-6年来，在我国，甲状腺FNAC越来越普及，大型三甲医院基本可以常规开展。甲状腺结节FNAC的诊断结果可分4类：1良性：甲状腺炎，胶质样结节或囊肿，占70%左右；2可疑：滤泡状细胞或嗜酸细胞肿瘤，或怀疑为乳头状癌，占10%；3恶性：包括乳头状癌，髓样癌，未分化癌，淋巴瘤和转移癌，占5%；4无法评价：因为标本不足或涂片不满意。由此可见，FNAC对80%以上的结节具有诊断作用。在B超引导下穿刺结节的实性部分可以提高诊断率。对于多发结节，一般选择最大的和B超提示可能为恶性的结节行FNAC。一般当天即可出报告。颈部怀疑转移的淋巴结也是可以穿刺的。因为淋巴结是血液器官，里面是不会含有甲状腺细胞成分的，如果淋巴结穿刺涂片可见甲状腺滤泡细胞，说明是甲状腺癌的淋巴结转移，同时测定淋巴结穿刺液里的甲状腺球蛋白(Tg,只有甲状腺滤泡细胞会产生)阳性，也可以诊断淋巴结转移。六针吸细胞学检查联合基因检测针吸细胞学检查约20%多的机会得不出结论，可能受穿刺中细胞数太少、含血比较多因素影响。近年来，利用分子检测来帮助指导FNAC中诊断意义不明确的病例是甲状腺结节处理方式的一个主要进展。目前在这一领域应用的主要分子检测方法包括两大类，一种是“排除恶性法”，如果检测结果显示为阴性，则良性的几率非常高。可以观察而免除手术。但在我国几乎没有医院应用此法。另外一种是“判定恶性法”。如果检测结果阳性，则是恶性的机会非常非常高，几乎等同于癌，应该建议手术。目前该类检测方法中最具用代表性是BRAF基因突变的检测，BRAF 600E是甲状腺乳头状癌最常见的突变，约50%-60%的甲状腺乳头状癌存在此突变。FNAC标本如果测出突变，即可诊断甲状腺癌，阳性预测值可达100%。在国内已经广泛应用。如果检测阴性，并不能除外恶性。甲状腺结节的处理一依据FNAC的结果如为良性，对于胶质样结节可以观察，直至出现压迫症状或影响美观时才考虑手术。是否给予甲状腺激素(优甲乐)来抑制结节生长，尚存争议。最近国外的研究分析表明，吃优甲乐治疗组结节体积缩小一半的比例与没吃优甲乐的对照组相比没有差别。我国上海地区最新临床研究发现，抑制治疗后结节的最大径显著缩小，而对照组则无变化。但此研究观察时间仅6个月，结节也小，最大径才平均13mm，治疗后缩小仅2mm。鉴于左旋甲状腺素可引起骨质疏松和老年人房颤的危险，本人在临床工作中认同以下观点：在已经补充碘盐的地区，不宜常规应用优甲乐的抑制治疗。囊性结节恶性几率小于3%。由于囊肿中液性成分越多，恶性机会越小，故单纯囊性者可抽吸治疗。抽吸治疗复发比例可达50%以上，对复发者，可再抽吸或抽吸后向囊肿内注射95%的乙醇。若复发2次以上或囊肿大于4cm，则可手术。对于FNAC提示滤泡状腺瘤或嗜酸性细胞腺瘤者，因为此组病人约20%为恶性，故建议手术，行病变侧腺叶切除加峡部切除以明确诊断。由于冰冻检查诊断滤泡状腺癌困难，故需依靠石蜡切片结果。FNAC为恶性，行手术治疗(关于微小癌是否需要立即手术我另有专题介绍)。对于超声提示恶性，但穿刺无法评价者，应该在3个月后超声波引导下再次行FNAC，或结合基因检测，大部分可以得到细胞学诊断。如仍无法评价，则需手术以明确诊断。依据FNAC结果决定手术指征，已是国际上的共识。当然如果超声提示癌的特点非常典型，患者愿意直接手术，也是可以考虑的。不是恶性的甲状腺结节什么情况下需要手术1胸骨后甲状腺。多见于老年人，甲状腺（结节）坠入胸骨后，容易压迫气管，引起呼吸困难；2较大的结节性甲状腺肿，出现压迫症状，如呼吸、进食不畅；3甲状腺结节引起甲亢；4甲状腺结节影响美观时。除此几种情况和甲状腺癌，其它甲状腺结节均无需手术治疗(关于甲状腺结节射频消融治疗我另有专题介绍，态度是反对)二甲状腺结节的手术方式对于不能除外恶性的甲状腺结节，应手术治疗，行患侧腺叶切除。本人不建议做腺瘤或者结节切除术和甲状腺次全切除术。这是因为：1腺叶切除后，若为恶性，则诊断治疗一次完成，符合肿瘤手术原则；2腺叶切除，不会遗漏隐匿癌，如为恶性，患侧局部不会复发；3腺叶切除后，需再次手术时，不必再处理患侧，减少粘连等导致神经损伤发生和甲状旁腺被误切的机会；4结节性甲状腺肿术后复发率为25%，行腺叶切除后，该侧则无复发之虞；5有经验的术者行腺叶切除，永久性神经损伤机会小于1%。甲状腺腺叶切除的手术技术要求较高。常规显露喉返神经可以减少神经损伤已是公认的观点，术中还应仔细辨认甲状旁腺并尽量保护其血供。国外的研究已经表明，熟练的甲状腺外科大夫（每年甲状腺切除手术100例以上）的神经损伤和甲状旁腺损伤机会明显低于一般的外科医生。如没有FNAC的结果，应将切除标本送冰冻切片检查。冰冻切片可以诊断乳头状癌，有助于手术台上的治疗决策，但对滤泡状癌和嗜酸细胞癌有困难，只能待石蜡切片的结果。甲状腺癌最小的手术方式是患侧甲状腺一叶切除术(或同时切除患侧中央区淋巴结)。以下情况可以考虑行甲状腺全切除术：1单侧甲状腺癌大于4厘米；2双侧甲状腺癌；3甲状腺癌侵犯气管、食道、神经等周围器官；4中央区有明显的淋巴结转移或颈侧区有淋巴结转移；5有远处转移者；6有家族遗传史或既往颈部射线照射史（如乳腺癌合并甲状腺癌者）四甲状腺结节的手术后处理50%左右的患者行甲状腺腺叶切除后，一生中将会发生甲状腺功能低下。所以在随访中发现甲减时，应该补充甲状腺素，一旦补充，就是此后终身服用。对结节性甲状腺肿的患者，前瞻性临床研究表明服用左旋甲状腺素(优甲乐或同类药物)并不能降低术后复发率，因此，只需对甲状腺功能低下者补充甲状腺激素。总之，90%以上的甲状腺结节是良性病变，无需手术。超声检查对判断甲状腺结节的良恶性有很大帮助。细针穿刺联合基因检测对甲状腺结节的处理有明确的指导意义。对以除外恶性为手术目的的甲状腺结节或单侧小于4厘米没有淋巴结转移的甲状腺癌应至少行腺叶切除术。

细针穿刺会引起甲状腺癌播散吗？甲状腺癌目前主要是靠超声检查发现和诊断的。超声下高度怀疑甲状腺恶性结节，即甲状腺癌最主要的3个特征是即微小钙化、边缘不规则及纵横比>1。但超声仅是影像学诊断，确诊甲状腺癌需要的是病理诊断，因此医生会建议超声检查怀疑恶性的患者进一步做细针穿刺检查。经常有患者担心穿刺甲状腺结节，如果真的是癌，那么“扎破了癌，癌会不会沿着穿刺的针道转移呢？”。有这样的想法很自然也很合理，也确实有癌沿着穿刺的途径跑出来了的。但本文用数据和道理告诉您，这种机会非常非常小，比彩票中奖的机会还小许多，故不必担忧。1 什么是细针穿刺？细针的定义是指用22G 、23G、或25G的针，相当于国内的7、6 和5号针头。后二者更常用。这些针有多细呢？其外径分别是0.71mm、0.63mm和0.51mm，内径分别是0.41mm、0.33mm和0.26mm。简单比喻，前2种一般是肌肉注射用针头的粗细，后者是青霉素皮试针头的粗细。所以是很细的。只能穿刺出细胞团，而非一条组织（即一条肉）来化验。2 穿刺怎么做？疼吗？常规在超声引导下穿刺，可以提高取材成功率。患者平卧，颈部皮肤消毒后，医生用超声探头探测好结节位置。部分医生会应用局部麻醉，仅局麻进针点处的皮下组织。细针连接10ml注射器，刺入结节后，2~5秒在结节内来回穿刺数次，当看到针尾部有穿刺液时，停止负压，拔针涂片。也有人直接用25G针头插入结节内穿刺数次，细胞靠虹吸作用进入针头。即便不用局麻，大概就跟肌肉注射一样，疼痛极轻。3 细针穿刺有何风险？总体来说，风险很低。1）出血：有时会穿刺到甲状腺旁边的颈部血管，但由于针很细，通常局部压迫20分钟可以自行止血。就如同抽血化验结束时，护士会嘱咐压迫静脉穿刺点止血一个道理。这也是目前甲状腺穿刺尽量不用粗针的原因。因为细针穿刺的细胞数够，就可以作出诊断。而粗针穿刺是取出一条组织，万一穿破血管，止血比较困难。若万一穿透甲状腺，损伤甲状腺背侧的喉返神经，还会导致神经一过性损伤，引起声音嘶哑。2）感染：极少发生。3）甲状腺癌细胞沿着穿刺针道转移、种植。这也是大家关心的主要的问题。首先，得承认，确有甲状腺癌沿针道转移的文献报告，但极少极少。到目前为止，全世界报告的此类病例数加起来不到20例。最多的一组是日本甲状腺专科医院库玛医院报告了他们医院的5000例甲状腺癌的细针穿刺，发现针道转移的有7例，发生率是0.14%。其它仅是零散的1例，2例报告。考虑到全世界每年几十万例甲状腺癌患者，穿刺的病例数也在数万例之巨，因此沿针道转移真是可以忽略不计，比中彩还少啊。针道转移主要表现在手术后数月年到10余年时，甲状腺切口下方肌肉层又出现小的癌结节，切除后仍然可以获得很好效果。为什么甲状腺癌细针穿刺极罕见沿穿刺针道播散呢？1）用的是细针，穿刺得到的细胞数本来就不太多，所以遗留在针道里的细胞数很少。2）甲状腺癌的恶性度比其它癌症普遍低，特别是甲状腺乳头状癌，多数分化较好。低分化的肿瘤，生长快，发生针道转移的机会稍高。日本的研究7例里有4例是分化差的甲状腺癌。又比如文献报告肝癌、胰腺癌穿刺，针道转移的机会是甲状腺癌的几十倍(当然他们有时用的是粗针)，这些癌的恶性度明显高于甲状腺癌。3）肿瘤离开原来的环境，并不容易生长。4）外科医生手术时一般会切除掉甲状腺癌表面穿刺处的一部分肌肉，也减少肿瘤细胞残存的机会。所以不必担心穿刺穿破甲状腺癌会引起播散的。4 穿刺后应注意什么？压迫穿刺部位20分钟。主要作用是减少甲状腺穿刺处局部渗血，血肿的机会。观察30分钟左右，没有不适，医生同意后离开。如果有局部肿胀，要回到医院复诊。穿刺48小时后局部可以沾水。5 穿刺结果何时拿到？国外的医院一般几个小时可以出报告。但国内医生的工作量大许多，一般2-3天可以得到结果。各医院不一样。总之，甲状腺细针穿刺是安全的，是诊断甲状腺癌的非常有帮助的方法。

甲状腺疾病是除糖尿病以外内分泌系统的第二大疾病。全球已有超过3亿人罹患甲状腺疾病。甲状腺结节可以并发于各种甲状腺疾病，如单纯性甲状腺肿、甲状腺炎、甲状腺功能异常和甲状腺肿瘤。结节又有单发与多发，良性与恶性之分。甲状腺良性结节常见于结节性甲状腺肿和甲状腺腺瘤，恶性结节以甲状腺癌，特别是乳头状癌最为常见，后者亦是本章的主要内容。西方国家普通人群中有3%~7%可以触及甲状腺结节。近30年来随着超声检查的广泛应用，甲状腺结节的检出率显著增加。我国一篇荟萃了20个省及直辖市以健康体检对象为主，总样本量56万余人的研究显示，大陆地区甲状腺结节的患病率为32%，女性高于男性，分别为39%和26%，20岁以后随年龄增长，甲状腺结节患病率逐渐增加，60岁以上者达到51%[1]。同时也存在地域差异。华北地区甲状腺结节发病率最高，西北最低。北京市一个社区的横断面的调查发现，甲状腺结节的人群总体患病率为 49%。女性为 53%，男性为43%。60岁以上者达到60%-73%[2]。甲状腺结节中恶性结节的几率为5%~10%。随着甲状腺结节检出率的提高，甲状腺癌的发病率近20年进入飙升阶段。因为在进行乳腺癌、肺癌和胃肠癌的筛查时，加做了甲状腺结节的超声筛查，韩国甲状腺癌的发病已呈“流行”趋势，2011年的甲状腺癌病例数比1993年高出15倍，甲状腺癌已经成为韩国女性最常见的恶性肿瘤[3]。我国亦步其后尘，健康体检时越来越多地加入了甲状腺超声项目，最新数据显示，我国2012年甲状腺癌病例数达到11.8万人，约占全球新发病例数的三分之一强，女性已排到恶性肿瘤的第7位，城市女性已升至第4位[4]。面对如此巨大的甲状腺结节人群，如何准确地鉴别出甲状腺癌患者，避免过多的不必要的甲状腺手术，节约医疗资源，保护甲状腺结节携带者的生活质量，是甲状腺外科面临的重要问题。1 甲状腺结节良恶性的鉴别诊断1.1针吸细胞学检查(fine needle aspiration cytology, FNAC)甲状腺恶性肿瘤只占甲状腺结节的5%~10%，仔细询问病史和体格检查固然重要，诸如结节生长较快、声音嘶哑、男性患者、既往头颈胸部放射史、触诊甲状腺结节质硬或伴有颈部淋巴结肿大这些临床特点常常提示为恶性，但具有这些特点的病例只占少数，以往更多的是通过手术切除来明确诊断的。这也是甲状腺结节的恶占比，即总的甲状腺手术病例中甲状腺癌病例所占的百分比，长期处在10%上下的原因。说明外科医生对甲状腺结节的手术治疗几乎不加选择，不辨良恶。这一情形直到引入了甲状腺结节的FNAC才得以改变。FNAC始于上世纪60年代后期的北欧，80年代在美国应用[5]，我国也有个别单位几乎与美国同时起步，但很遗憾，FNAC在我国一直没有引起重视，直到2010年后，甲状腺结节和甲状腺癌在我国超声检出率明显增加，各甲状腺专业学会陆续成立后才在国内逐步得到应用,但远未普及。FANC使得甲状腺手术的恶占比明显提升，同时甲状腺切除手术的例数下降[6]，是鉴别良恶性结节最准确和最经济的方法，因此被称为是近半个世纪以来甲状腺外科领域最重要的进展。北美内分泌外科医生对有恶性可能的结节甚至采取无针吸不手术的原则。我国开展甲状腺结节精准治疗的核心工作之一应该是培训和普及甲状腺结节的FNAC。1.1.1FNAC 适应征由于目前每个甲状腺结节携带者都会进行超声检查，因此不论是触诊发现的还是影像学检查发现的，目前的指征都基于结节大小、发现结节的影像学方法及超声提示恶性风险的高低(详见下述)[7] [8]。大于等于1cm结节， 超声提示有高度、中度或低度恶性特点的，推荐FNAC。对纯囊性结节、甲状腺核素显像的“热结节”、有良性结节特点或极低度恶性的小于2cm的海绵样回声结节可以不做FNAC。如果结节是由全身PET/CT检查发现或甲状旁腺Tc 99m-sestamibi检查发现，由超声证实后，推荐穿刺，因为前者是结节恶性的机会为33%，后者可为22%~66%[9]。小于1cm结节，美国甲状腺学会(American Thyroid Association, ATA )指南不推荐做FNAC，而我国在超声提示结节有恶性征象、伴颈部淋巴结超声影像异常以及童年期有颈部放射线照射史者推荐在超声引导下行FNAC[7] [8]。1.1.2 FNAC 技术特点FNAC通常多由内分泌医师、超声诊断医师或细胞病理学医师实施。细针的定义是指用23G、25G或27G的针，后二者更常用。即便是可触及的结节，亦应常规在超声引导下穿刺，可以提高取材成功率[10]，可重点穿刺怀疑恶性病变的地方，如囊实性结节的实性部分，含钙化部分或多个结节中有恶性特点的结节。建议应用局部麻醉，可仅麻醉进针点的皮下。细针连接10ml注射器，刺入结节后，再使注射器成负压，2~5秒在结节内来回穿刺5~10次，当看到针尾部有穿刺液时，停止负压，拔针涂片。涂片应含至少6簇细胞团，每簇有10个以上的细胞，才能满足诊断。也可以直接用25G针头插入结节内穿刺数次，细胞靠虹吸作用进入针头的细针非抽吸 (fine needle nonaspiration, FNNA) 技术[11]。1.1.3 FNAC 结果判定病理科医师需经过甲状腺FNAC专业培训且熟悉甲状腺的组织病理学诊断，才能保证正确和规范地报告穿刺结果。一般把FNAC的结果分为可诊断的(diagnostic)和不可诊断的(nondiagnostic)两大类。前者包括良性、恶性和不确定或可疑(indeterminate or suspicious)三类，后者由于滤泡细胞数太少或仅有少许变性细胞而无法做出诊断。良性亦称为阴性，包括胶状结节、囊肿和淋巴细胞性甲状腺炎及亚急性甲状腺炎。良性甲状腺结节是指穿刺涂片中既没有恶性特点也没有甲状腺炎的情况。恶性病变包括甲状腺乳头状癌、髓样癌和罕见的转移性癌。不确定或可疑的诊断包含以下4种情形：1）滤泡性肿瘤，因为滤泡性腺瘤与腺癌的区别在于前者没有被膜和血管的侵犯，因此在FNAC时是无法鉴别良恶性的，同样的理由此类病变在术中冰冻检查时也不能鉴别；2）嗜酸细胞肿瘤（Hürthle cell neoplasma），理由同上，亦无法鉴别其良恶性；3）乳头状癌或髓样癌等，细胞学无法明确诊断时；4）淋巴瘤，低级别的淋巴瘤细胞呈多形性时，很难诊断。上世纪90年代初期，FNAC仅应用了10年时，一项回顾性的研究总结了欧美近2万例的甲状腺结节FNAC数据，显示诊断为良性结节的平均占69%， 不确定的占10%,恶性的占4%，不可诊断者占17%[6]。说明FNAC对70%以上的甲状腺结节有诊断意义。由于FNAC不确定诊断的定义较宽泛，各家理解和解读变异较大，不便于比较和交流，2006年制定的Bethesda甲状细胞病理报告系统(Bethesda system for reporting thyroid cytology, BSRTC)规范了FNAC的结果解读。如表1所示 列出了传统的四分法和BSRTC的6分法的定义及每个诊断中恶性结节的可能性。通过对比，可以看到BSRTC把传统的不确定诊断分成了3个细项。一是不典型病变/不典型滤泡状病变(atypia of undetermined significance / follicular lesion of undetermined significance ,AUS/FLUS)，这种情况并不能排除乳头状癌或滤泡性病变；二是滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤(follicular neoplasm/suspicious for follicular neoplasm , FN/SFN), 由于滤泡性肿瘤及嗜酸性肿瘤的特点，FNAC是不能鉴别腺瘤亦或腺癌的；三是可疑恶性(suspicious for malignancy ,SUSP)，此时甲状腺乳头状癌的机会仍较大。用Bethesda细胞病理评分系统，对结果的解读同一性更好，国内的研究结果和国外的结果也符合[12]。FNAC诊断甲状腺癌的敏感性为83%(65%～98%)，特异性为92%（72%～100%），阳性预测值为 75%（50%～96%），假阴性率为 5%（1%～11%），假阳性率为5%（0～7%）[9]。虽然在鉴别结节良恶性方面是非常有效的，但是仍有20%左右的病例不能给出明确诊断。近年来甲状腺肿瘤的超声诊断及分子诊断的进步为这组患者带来了精准诊断的机会。表1 FNAC诊断分类及临床意义注：本表自文献[7] [9]编写而成。1.2 甲状腺超声检查(thyroid sonography)甲状腺结节的超声诊断是甲状腺外科另一个重要进展。虽然超声的临床应用起步于上世纪80-90年代，但由于那时的甲状腺癌少见，很长一段时间都缺乏的甲状腺结节的评价指标，一直到本世纪初才逐步认识到甲状腺恶性结节的超声特征[13,14]。比起FNAC，超声诊断甲状腺结节良恶性的评价标准要晚二十余年才逐步建立,而其主要目的是帮助决定哪些结节需要进一步穿刺来鉴别良恶性。1.2.1 甲状腺影像报告和数据系统(thyroid imaging reporting and data system, TIRADS)智利医生为了统一甲状腺超声影像特点的分层描述，提高根据影像特点决定进一步FNAC的效率，参考了美国放射学会推荐的“乳腺影像报告和数据系统”(breast imaging reporting and data system，BIRADS)，于2009年首先提出了甲状腺影像报告和数据系统(thyroid imaging reporting and data system, TIRADS)，将甲状腺结节的超声特点归为10类，根据穿刺或手术病理结果，按恶性机会的高低将超声影像分为6级[15]。如表10-2所示，这样的报告更加规范化。其各个分级意义如下：1级为正常甲状腺；2级为良性特点，无需穿刺；3级可临床随访，个别病例根据临床特点选择穿刺；4级和5级需要穿刺。随后Kwak等进一步明确了甲状腺结节超声诊断恶性的5大特点，即实性结节、低回声、边界不清、微小钙化和纵横比大于1[16]。随着符合指标数的增加，恶性机会增加。当5个指标都具备时，恶性机会达高88%(89%~98%)。因此建议把最早的TIRADS分级的第4级进一步按照符合恶性诊断的指标数细化为4a(低度可疑恶性，有一个恶性特点),4b(不明确，有二个恶性特点)和4c(怀疑恶性，具备3-4个恶性特点)[16]。最近韩国又把甲状腺结节超声显示恶性的特点缩减为3个，即微小钙化、纵横比大于1及边界不清，并将韩国版TIRASD(Korean TIRADS, K-TIRADS)简化为5级,并且推荐4级和5级结节大于1cm时可FNAC，高度可疑恶性的5级可以根据临床需要即便结节在5mm-10mm大小时，也可以FNAC[17]。表2比较了TIRADS和K-TIRADS的特点。表2 TIRADS的定义及FNAC指征*NA：不适用**三个恶性征象在K-TIRADS中指的是微小钙化、纵横比大于1及边界不清。# 此表据参考文献[15]和 [17]整理制成。1.2.2 美国甲状腺学会超声恶性风险分层[8] 美国甲状腺学会(ATA )没有采用TIRADS的方法，而是在其2015版的成人甲状腺结节及分化型甲状腺癌的处理指南提出了超声恶性风险分层的概念。超声恶性风险分层包括高度可疑恶性、中度可疑恶性、低度可疑恶性、极低度可疑恶性和良性结节。1)高度可疑恶性: 恶性风险70%～90%。超声表现为实性低回声结节或囊实性结节中的实性成分为低回声的结节，并且同时具有下列一项或多项超声特征：① 边缘不规则；② 微小钙化；③ 纵横比大于1；④ 边缘钙化中断，低回声突出钙化外；⑤ 甲状腺被膜受侵。 高度可疑恶性的结节最大可能是乳头状癌。当结节大于或等于1 cm时应进行诊断性FNAC；结节小于1 cm时，应密切随访，超声评估结节和颈部淋巴结，不主张积极行FNAC。该层与TIRADS分级的5相当。2)中度可疑恶性：恶性风险10%~20%。超声表现为实性低回声结节；边缘光滑、规则；无微小钙化；无纵横比大于1；无被膜外侵犯。中度可疑恶性诊断乳头状癌的灵敏度为60%~80%，特异性低于高度可疑恶性。结节大于等于1 cm应建议诊断性FNAC，该层与TIRADS分级的4相当。3)低度可疑恶性：恶性风险5%~10%。超声表现为等回声或高回声实性结节；囊实性结节的实性部分偏心，无微小钙化、边缘规则、纵横比小于等于1及无腺体外侵犯。低度可疑恶性结节大于1.5 cm可行FNAC，15%~20%的甲状腺癌为等回声或高回声，且大部分为滤泡癌和滤泡型乳头状癌(follicular variant of papillary thyroid carcinoma，FVPTC)，该层与TIRADS分级的3-4a相当。4)极低度可疑恶性：恶性风险小于3%。超声表现为“海绵”样的结节；囊实性结节的实性部分不偏心，无微钙化、边缘规则、纵横比小于等于1及无腺体外侵犯。此类结节大于2.0 cm可行FNAC。该层与TIRADS分级的2-3相当。5)良性结节：恶性风险小于1%。良性结节主要为囊性结节，不需要行FNAC。当结节大或者有症状时可做穿刺抽吸治疗，做穿刺时应当做细胞学检查。该层与TIRADS分级的2相当。不同的甲状腺结节超声恶性风险分层系统并无明显差别，在国内亦均有应用。1.2.3 诊断甲状腺癌特异性的超声特征高度怀疑恶性结节特异性最高的3个特征，即微小钙化、边缘不规则及纵横比>1。微小钙化是指小于等于1mm的钙化，在超声图像上显示的高回声亮点，伴或不伴声影，但要区别于彗星尾征(comet-tail)，后者是胶质结节的特点，不是恶性的[16]。>1mm的大钙化通常与恶性结节没有一致表现，但当大钙化与微小钙化并存时，恶性的风险与微小钙化相关[8]。边缘不规则是指结节与腺体实质分界清晰，边缘为不规则的小分叶状、浸润性或毛刺样。边缘不规则与边界不清的概念不同，边界不清为结节与腺体实质之间的界面很难界定。纵横比>1是指在甲状腺长轴切面上，结节的高度大于等于宽度。虽然甲状腺恶性结节的80%以上是低回声的，但这个特征对诊断甲状腺癌的特异性不高[18],主要是由于超过55%的良性结节为低回声，而且1 cm以下的良性结节亦多为低回声。而甲状腺滤泡状癌则多表现为等回声或高回声。而血流也不是甲状腺癌的独立预测指标,在一项包括98%的甲状腺乳头状癌研究中，采用多变量的Logistic回归分析未发现结节内血流信号丰富是甲状腺癌的独立预测指标[19]。超声还可以评价颈部淋巴结转移的转移状况。甲状腺乳头状癌淋巴结转移的超声特点包括：微小钙化、囊性改变、强回声、淋巴结变圆及周边血流。需要指出的是，任何一个单独的特征诊断灵敏度都不足诊断所有的转移性淋巴结。淋巴结皮髓质分界消失这一特征的灵敏度高，但特异度较低；而微小钙化和囊性变的特异度最高；周边血流这一特征的灵敏度和特异度都较高，具有重要意义。对于超声怀疑转移的侧颈区淋巴结，可以行FNAC及细胞洗脱液的甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)的检测来明确诊断。1.3 甲状腺结节的分子诊断(molecular testing of thyroid nodule)即便根据超声检查对甲状腺结节恶性风险分层指导下进行FANC，仍然有20%左右的病例的不能给出明确诊断。近10年来,对于甲状腺癌的分子机制的研究取得了很大进步，其中最有代表性的就是揭示了甲状腺癌中的MAPK和PI3KCA/AKT信号传导通路和相关的分子病因机制。基于此发展起来的甲状腺结节的分子诊断有助于进一步鉴别这些结节的良恶性，从而进一步减少对良性结节的不必要的手术。1.3.1甲状腺癌的信号转导通路目前发现三个通路与非遗传性甲状腺癌的发生有关[20]。1)MAPK信号转导通路丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。MAPK信号传导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。MAPK信号转导通路在甲状腺癌，尤其是乳头状癌的发生发展中扮演着重要角色[21]。在乳头状癌中，BRAF、RAS基因的突变，RET/PTC的基因重排都可以顺序激活MAPK信号通路中的MEKs；而MEKs可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2；ERKs接受上游的级联反应信号后转位进入细胞核，通过磷酸化胞浆蛋白及核内的转录因子参与细胞增殖与分化的调控。 2)PI3K/AKT 信号转导通路PI3K/AKT是与增殖凋亡密切相关的信号通路， 1997年在对一例伴有甲状腺腺瘤和滤泡性癌的Cowden综合征病例的研究中，首次揭示了其在甲状腺癌的发病机制中的作用[22]。AKT的活化和高表达可以激活PI3K/AKT信号通路，从而进一步参与甲状腺癌的发病机制[20]。多项研究表明滤泡状癌中更易观察到AKT的高表达[23]。通过这条通路，很多基因可以参与甲状腺癌的发生机制，如抑癌基因PTEN的突变或失活，或者原癌基因RAS的激活都可以激活PI3K/AKT信号通路从而在甲状腺癌的发生发展中扮演重要的角色。一些动物试验模型和人类肿瘤的相关研究都发现PI3K/AKT信号通路与滤泡状癌的侵袭性和转移性相关，如果敲除AKT基因，将延缓和阻止肿瘤的发展、血管生成和远处转移。3)PPARγ 途径 PPARγ是参与细胞周期调控和凋亡的核受体，PAX8 是有关甲状腺生长和调节相关基因的转录因子。异常易位可以导致PAX8启动子和PPARγ基因的融合，形成突变的PAX8/PPARγ融合蛋白，引起野生型PPARγ基因失活，PAX8/PPARγ易位多见于甲状腺滤泡状癌，是滤泡状癌的特异性突变，几乎不在乳头状癌出现[24,25,26]。1.3.2. 甲状腺癌相关分子标志物1)BRAFBRAF基因位于染色体 7q34,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于RAF蛋白家族的一个成员，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK 信号通路中相当重要的转导因子。BRAF蛋白将细胞膜受体信号传导到MAPK信号通路其下游的调节蛋白，最终调控细胞增值、分化和凋亡基因的表达。BRAF点突变是甲状腺乳头状癌中最为常见的遗传学改变，研究报道可以在29%-83%的乳头状癌中检测到[27]，其中绝大多数发生在600位点，由缬氨酸替代谷氨酸，故写成BRAFV600E。该点突变可导致持续激活 BRAF激酶，继而激活MAPK下游传导通路的各种效应分子。研究发现，BRAFV600E的突变还可见于乳头状癌的高细胞亚型(tall-cell variant)、低分化和未分化肿瘤，但几乎未见于滤泡状癌[28]。BRAFV600E突变与乳头状癌侵袭性的生物学行为，如浸润性生长、转移、复发直接相关[29] [30] 。同时有报道证实在复发性的甲状腺癌中，BRAF的突变会影响到对放射性碘131的摄入，从而导致治疗失败[29]。2) RET/PTC重排RET基因是一个原癌基因，编码膜结合的受体酪氨酸激酶，在产生降钙素的甲状腺滤泡旁细胞中高表达。与RET基因的点突变在家族性髓样癌中的作用不同，RET基因重排是导致散发性甲状腺乳头状癌的诱因。RET可以和甲状腺滤泡上皮细胞的多种配体基因发生重排，仅见于乳头状癌，最常见的是RET/PTC1和RET/PTC3，通过基因的重排融合，激活 MAPK及下游信号通路而产生致癌的效应。儿童乳头状癌和辐射暴露造成的乳头状癌RET/PTC重排的发生率高[31]。另外也多见于甲状腺微小乳头状癌。因此推测RET/PTC重排在乳头状癌发生发展中是一个早期事件[31]。但在临床肿瘤标记物方面作用不大。3) RASRAS原癌基因家族(三种不同的RAS基因H、K、N)编码的蛋白，可以将信号从细胞膜上的NTKR1或RET受体转移到MAPK信号通路，也可以通过甲状腺激素受体TR转移到PI3K信号通路，后者与滤泡状肿瘤发生有关。在甲状腺癌中，RAS的点突变主要发生N-RAS基因，很少在K-RAS，主要在12、13和61编码子，所有的点突变都将使RAS处于活化状态，从而持续激活其下游的效应分子，而这也反过来导致基因组中其他的基因的不稳定，甚至突变及恶性转化[32]。RAS 的突变在不同类型甲状腺癌中的出现频率不同，最常见于滤泡状癌约40~50%，在未分化癌中，发生率约10~20%，往往出现在伴有微滤泡结构的病例中。在乳头状癌的滤泡亚型中RAS 的突变率为40%左右，而在经典型乳头状癌中没有突变[33]。目前发现 RAS突变不仅可以出现在恶性肿瘤，在良性的滤泡性腺瘤中也可以检测到，因此不能将RAS突变作为临床鉴别良恶性的标志物[34]。4)PAX8/PPARγPAX8 基因编码的转录因子是甲状腺滤泡细胞组织特异性分化所必须的，而PPARγ基因编码产物是核激素受体超家族的一个成员，具有肿瘤抑制功能。PAX8/PPARγ的重排导致了PAX8/PPARγ融合蛋白的高表达，从而减低了PPARγ的肿瘤抑制活性[25]。在甲状腺癌中 PAX8/PPARγ重排主要发生在滤泡状癌中(30-35%)[35]，在乳头状癌和嗜酸细胞肿瘤中则测不出来，提示后两者与滤泡状癌的发生机制可能不同，另外在2-13%的滤泡性腺瘤中也可检测到[36]。因此PAX8/PPARγ的突变不能鉴别滤泡状肿瘤的良恶性，但如果在滤泡状腺瘤中发现PAX8/PPARγ突变，意味着病变正在或将要演变为滤泡状癌[35]。PAX8/PPARγ的重排和RAS基因的突变在滤泡状癌很少同时发生，提示他们可能代表了不同的致病途径[36]。5) p53 p53作为经典的抑癌基因编码转录因子参与调节细胞的生长、增殖、凋亡和DNA的修复。由于点突变造成的p53基因的失活可见于50%以上的人类恶性肿瘤，是各种恶性肿瘤中最常见的突变。但p53基因突变在甲状腺癌中的发生率很低，主要发生在低分化和未分化癌中，在分化型甲状腺癌中极少检测得到。这提示初始事件使甲状腺细胞DNA失稳定，引起甲状腺癌，但初始事件后，p53基因突变甲状腺癌进展到非分化状态。因此检测到突变意味着甲状腺癌的高侵袭性。但由于发生率很低，难以应用于临床。6) TERT(端粒酶逆转录酶)基因端粒酶在细胞的衰老和癌变机制中扮演着重要的角色。而TERT是端粒酶中一个具有催化活性的亚基。最近的研究发现，在恶性黑色瘤中位于TERT基因上游的启动子区域中的微小突变可能是一种致癌的驱动突变。这是第一次发现基因启动子中的突变也可能参与了癌变的机制，代表了一种新的肿瘤发生机制[37]。随后在甲状腺癌的研究中也发现了TERT基因启动子的突变[38]。其中一个研究荟萃了2000多例甲状腺滤泡来源的肿瘤，发现TERT基因的突变率在不同类型的甲状腺癌存在不同，在乳头状癌、滤泡状癌、低分化癌和未分化癌中的突变率分别为11%，17%，43%和40%[39]。而国内最近研究发现TERT基因突变率在甲状腺乳头状癌中为4.1%-4.4%[40,41]。TERT基因的突变和肿瘤的分化程度相关，分化越差的肿瘤，突变的检出率越高，且患者的预后越差。目前的研究没有在正常甲状腺组织、良性病变和甲状腺髓样癌中发现该突变。因此TERT可以作为鉴别良恶性肿瘤的一个标记物。1.3.3. FNAC联合基因诊断利用分子检测来帮助指导FNAC中诊断意义不明确的病例是近十年来的甲状腺结节处理方式的一个研究热点。目前在这一领域应用的主要分子检测方法包括两大类，一种被称为“rule out”检测，即“排除恶性法”，指的是这类检测方法具有很高的阴性预测值，因此如果检测结果显示为阴性，则良性的几率非常高。可以观察而免除手术。另外一类检测方法被称为“rule in”检测，即“判定恶性法”。这类检测方法具有较高的阳性预测值，如果检测结果阳性，则是恶性的机会非常高，即特异性很高，应该建议手术。目前该类检测方法中最具用代表性的是联合检测BRAF、RAS、RET/PTC和PAX8-PPARy这四种常见的分子改变，对于检测出FNAC不确定病变是否为恶性具有很高特异性，但是敏感性较低，因此如果检测结果阴性并不能排除恶性的可能。下面介绍目前临床已经开展了的FANC分子检测。1)BRAFV600E点突变的检测是“rule in”检测。BRAFV600E是乳头状癌最常见的突变。FNAC标本如果测出突变，即可诊断甲状腺癌，阳性预测值可达100%。在国内已经广泛应用。但由于其灵敏度低，如果检测阴性，并不能除外恶性。2)TERT突变检测也是“rule in”检测。目前仅有一家中心回顾性地比较了术前FANC标本中TERT突变与手术病理报告的符合度。在179例良性结节中TERT突变率为0%；在手术证实的129例分化型甲状腺癌中，TERT突变率为7%，诊断的特异性为100%， 灵敏度为7%[42]。灵敏度低，缘于TERT在乳头状癌的突变率远低于BRAFV600E突变，阴性也不能除外是甲状腺癌。如果联合BRAFV600E突变检测，灵敏度可升至38%。此外，80%的TERT突变的甲状腺癌，显示了侵袭性高的临床病理特点。以TERT突变检测FNAC标本还需要更多研究证实。3)一组相关基因突变检测FNAC中BRAFV600E突变诊断甲状腺癌的特异性虽然高达100%，但阴性亦不能除外恶性。这是因为乳头状癌中BRAFV600E突变比率平均为50%-60%。如果把MARK、PI3K/AKT及PPARγ途径的相关基因的突变、异位或重组成组检测，则会提高灵敏度。因此人们把BRAF、NRAS,、HRAS和KRAS 点突变和RET/PTC1、 RET/PTC3和PAX8/PPARc 基因重排，称之为7基因面板突变及重排检测(seven-gene panel of mutations and rearrangement)。7基因面板也是“rule in”检测。对FNAC不确定的标本其诊断恶性的灵敏度在44%-100%。比单基因突变的灵敏度有提高。但目前应用极少。4)针对提高阴性预测值的基因表达分类检测(gene- expression classifier, GEC)上述检测基因单一点突变或多个点突变的方法对鉴别恶性的特异性很高，阴性预测值低，对检测结果阴性的后续是随访观察还是手术治疗指导意义不明。因此，找到一种方法能在高灵敏度和特异性的同时提高阴性预测值，即“rule out”检测,便有意义。目前多中心的临床研究表明，Veracyte Inc.的GEC，对FNAC不能明确诊断的标本，诊断恶性的敏感性为90%，特异性为53%，阴性预测值为95%[43]。GEC是在对比400余例甲状腺癌及良性结节的FNAC与术后病理的基因谱分析，集合了167个基因，在FANC不能辨别良恶性的结节，有助于将其分类为良性或怀疑恶性两类[43]，并被证实[44]。但国内还未开展。2 甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)的精准治疗大于10mm的甲状腺乳头状癌，需要手术治疗。国内外也普遍认同，如果肿瘤同时满足位于一侧腺叶内、小于4cm、无淋巴结转移、对侧腺体正常以及无头颈部放射史这些条件时，一侧腺叶加峡部切除或同时加做病变侧气管旁淋巴结清扫是合理的手术方式[7,8]。小于等于10mm的甲状腺癌最早于1988年被WHO定义为甲状腺微小癌(thyroid microcarcinoma, TMC)[45]。2000年以前，甲状腺微小癌很少能在术前诊断出来，而多是在甲状腺良性结节手术时偶然被病理检出，或因颈部淋巴结肿大活检证实为甲状腺癌转移，再进一步检查发现甲状腺癌，因此那时也被称为隐匿型甲状腺癌(occult thyroid carcinoma, OTC )。OTC也不多见，仅占所有甲状腺癌的3%-23%左右[46,47,48,49]。近年来在广泛应用超声做甲状腺筛查的国家和地区，包括我国，PTMC占甲状腺癌手术的比例已高达50%以上。其它医学影像检查的广泛应用，如PET/CT、CT、MRI和颈血管超声检查，也对偶然发现甲状腺结节有着推波助澜的作用。因此PTMC的治疗既是我国也是国际上目前面临的最普遍的临床问题。众所周知，甲状腺乳头状癌的预后远较其它实体肿瘤为好，那么PTMC自然病程如何，真的都需要手术治疗吗？本书成文时虽然尚存争议，但越来越多的证据显示部分低危PTMC可以动态观察(active surveillance)甚至长期观察而无需即刻手术治疗，从而减少甲状腺手术带来的合并症和术后终身药物替代的烦恼，提高这部分PTMC携带者的生活质量。 2.1低危PTMC的动态观察策略在PTMC患者中如何鉴别出哪些低危人群，采取何种模式进行动态观察，尚无统一的共识，但已经写入数个指南中[8,50,51,52]。2.1.1部分PTMC可以观察的理论基础PTMC 在尸检中常见，与超声筛查发现的几率相似。20世纪80-90年代有研究发现，在非甲状腺疾病死亡者中，连续尸检时在甲状腺内发现隐匿的3mm-10mm的PTMC的几率是0.5%-5.2%[53]。现在用超声检查并辅以FNAC可以很容易诊断出这种大小的甲状腺癌。曾有日本医生在1994年报道，在进行乳腺癌筛查时有意同时进行甲状腺超声检查，并对发现的可疑恶性结节进行细针穿刺，结果发现30岁以上的健康体检女性罹患甲状腺癌的几率为3.5%，且这些筛查出的甲状腺癌85%都在15mm以下[54]。这个数字与同期尸检发现甲状腺癌的几率非常巧合地一致，比同期日本经手术诊断出的甲状腺癌的发病率高出1000倍以上，提示超声筛查和FNAC确诊的PTMC把一些原本不至于出现临床病状的甲状腺癌提前诊断出来，故有过度诊断之嫌。20年后韩国的研究进一步证明了在癌症筛查时加入甲状腺超声后甲状腺癌的发病率增加了15倍，成为女性发病率最高的恶性肿瘤[3]。我国在2004年开始提倡推广卫生健康产业后，甲状腺癌的发病率也因体检超声的广泛应用而成为增长最快的恶性肿瘤[55]。虽然甲状腺癌的发病率增加可能还有其他因素，如医用X线和核医学检查的大量应用带来的辐射增加[56]，全身CT、MRI、PET/CT和颈动脉超声等也可增加偶然发现甲状腺癌的机率，但超声筛查无疑是PTMC增加的最主要原因[3,57]。PTMC预后很好。2000年前甲状腺癌并不是常见的恶性肿瘤，PTMC更不多见。虽然已知影响分化型甲状腺癌预后的因素包括年龄、性别、肿瘤大小、腺体外侵犯、肿瘤分级和远处转移等，但最早大宗的PTMC预后分析来自Mayo Clinic的长期随访研究。535例患者中位随访时间16年，20年的复发率为6%，死于PTMC的仅为0.6%[58]。1999年日本癌研病院报道了178例平均随访12年的PTMC，发现预后与初诊时有无症状高度相关。“有症状”是指以颈部肿大转移淋巴结和/或喉返神经受侵引起声嘶而就诊的，“无症状”是指体检发现或良性甲状腺疾病手术后病理检查发现的。“有症状”的PTMC在10年时复发率是30%，疾病相关生存率为74%，而“无症状”的PTMC复发率仅为3%，生存率为100%[59]。因此当体检偶然发现无症状PTMC时，是否应该像既往对待甲状腺癌一样全部手术治疗？20世纪90年代初，人们并不了解PTMC的自然病程，按通常对癌症的理解，PTMC是临床甲状腺癌的早期表现，如不及时治疗，最终会使患者死亡。而最早质疑这一观点的是日本甲状腺专科医院—库玛医院(Kuma Hospital)的宫内(Miyauchi)。依据尸检甲状腺癌的高检出率与甲状腺癌筛查的发病率相似及无症状的PTMC预后极好的现象，宫内于1993年就大胆提出假设：绝大多数PTMC并不生长或者生长很慢，并推测仅有一小部分PTMC会长大发展成晚期甲状腺癌。他指出可以动态随访这些PTMC，待其长大后，再手术可能亦不算迟，而对全部PTMC都行手术治疗则是弊大于利。因此宫内于当年最早开始了低危PTMC的观察随访而不立即手术的前瞻性临床研究。1995年日本东京国立癌研病院的Fujimoto也开始了类似研究[60]。2.1.2 低危PTMC的定义高危的PTMC的定义自宫内提出的库玛方案(Kuma Protocol)以来并无大的变化，不宜采取动态观察策略的包括:1)出现转移淋巴结或远处转移。可依据临床体检和超声诊断甲状腺癌颈部淋巴结转移的特征影像判断，后者包括皮髓质结构消失、微小钙化、囊性变、正常形态消失等，建议在超声引导下穿刺可疑淋巴结，同时结合洗脱液甲状腺球蛋白检测更有利于诊断。在PTMC初诊时即有远处转移者罕见，通常小于1%。2)出现喉返神经或气管受侵的症状及影像特点。如声嘶，呛咳等。或超声显示肿瘤侵犯喉返神经走程或气管壁。3)细针穿刺细胞学检查提示高级别恶性肿瘤特点。如高柱细胞状亚型(tall-cell variant ),但此型占甲状腺乳头状癌的比例很低，一项大型的荟萃分析表明仅占2.4%[61]。4)在间隔6个月或1年的观察过程中，肿瘤增大超过3mm，或出现转移淋巴结。5)虽无症状，但超声提示肿瘤可能侵犯气管或喉返神经等重要器官。除外上述5项，超声筛查及其它医学影像偶然发现的PTMC均属低危的，预后很好。我国亦在近年开始重视PTMC的问题，专家共识指出对5mm以下的PTMC可以谨慎的采取观察策略[50]。2.1.3低危PTMC的动态观察结果迄今观察时间最长、病例数最大的一组PTMC的数据来自库玛医院。1235例经细针穿刺明确诊断为PTMC的患者，因不具备上述几项高危因素，自愿选择了动态观察，而未行手术治疗。经过1年半到19年的随访，平均随访6.3年，仅191人(16%)因病情变化和不愿继续观察而行手术治疗。观察期间，PTMC增大的几率在5年和10年时分别是4.9%和8.0%；出现颈部转移淋巴结的几率则是1.7%和3.8%。年龄是唯一影响肿瘤生长的因素。该组小于40岁患者10年时肿瘤增大的几率是12.1%，出现淋巴结转移的机率是16.1%。而40至60岁组和大于60岁组分别是9.1%和2.3%以及4.0% 和0.5%[62]。怀孕前后肿瘤增大的几率是8%，但未发现淋巴结转移者[63]。提示有怀孕计划并非是动态观察的禁忌证。在观察期间转手术的患者，仅1例出现淋巴结复发，1例对侧腺叶10年后复发，即刻手术组有5例复发，两组均无发生远处转移者或死于甲状腺癌者，说明延迟手术并不影响预后，但即刻手术组的喉返神经损伤率和甲状旁腺功能减退率和医疗花费显著高于观察组[62, 64]，观察组的生活质量明显优于即刻手术组。日本癌研病院的384例无症状PTMC患者，平均随访7年，肿瘤长大的几率在5年和10年时分别是6.3%和7.3%[65]，和库玛医院结果非常相似[62],年龄与肿瘤生长速度相关，50岁以下和大于等于50岁患者10年时的肿瘤增大几率分别是9.7%和6.4%，也是年轻患者肿瘤生长速度快。另外的有意义的发现是，PTMC的增长速率和超声下肿瘤的钙化形态及血流密度有关。无钙化和细小钙化在初诊时相对年轻的患者多见，而大于1mm的粗大钙化及肿瘤边缘片状钙化则在相对年长的患者多见，前者肿瘤增大的比例大于后者；随着随访时间的延长，到10年时50%以上的患者其钙化特点从前者升级到后者，肿瘤生长的几率也显著降低[65]。有研究指出甲状腺癌的沙砾体有诱发肿瘤细胞退变和死亡的生物学特点从而阻止进一步生长，能部分解释上述钙化增加生长减缓的现象[66]。富血流的PTMC增大几率高，乏血流的则相反，而且在随访中61% 初诊时富血流的PTMC最终会变成乏血流状态，仅2%初诊时乏血流的PTMC会变成富血流状态。因此超声所见的钙化多和乏血流特点与PTMC的无进展相关。提示PTMC的自然病程是年轻时肿瘤的增长速率较快，但随着年龄的增加大多数肿瘤失去了增长的活性，而长期处于“惰性”状态。在亚洲以外的研究也显示了相同的结果。Tuttle报告了美国一组291例小于1.5cm的低危甲状腺乳头状癌非手术的观察研究，其中80%为PTMC。随访2年时，累积肿瘤生长超过3mm的几率是2.5%，5年时是12.%。而以3D超声测量肿瘤体积，肿瘤体积增加超过50%的几率2年时是12%，5年时是25%。所有肿瘤生长超过3mm的病例，其体积增加均超过50%，平均为178%。动态观察发现肿瘤体积增加50%的平均时间是23个月，比发现径线增长超过3mm的平均时间提前8个月。说明用体积变化评估肿瘤增长比用径线测量评价更为敏感[67]。而且发现唯有年龄是肿瘤生长的独立因素，研究期间仅4%的患者接受手术治疗。韩国的研究也发现在PTMC的随访观察中，体积的变化比径线的测量对判断肿瘤增大更敏感[68]。我国尚缺乏PTMC动态观察的前瞻性研究结果。2.1.4低危PTMC的动态观察的实施PTMC患者是否可以不立即手术而采取动态观察策略取决于三个方面的因素，即肿瘤特点、患者特点和医疗团队的水平。肿瘤的特点包括超声检查的大小、在腺体内位置、有无颈部淋巴结转移和针吸细胞学的特点。患者的因素包括年龄、有无怀孕计划、甲状腺癌家族史及对接受观察延迟手术的态度还有对定期随诊的依从性。医疗团队的因素则包括是否具备有经验的多学科团队，特别是高水平的超声医师和处理甲状腺癌经验丰富的医生。根据这三方面的因素可以把患者分为是否适宜动态观察的三个危险度，如表3所示。表10-3对拟诊或确诊为甲状腺微小乳头状癌依风险分层的动态观察决策表10-3对拟诊或确诊为甲状腺微小乳头状癌依风险分层的动态观察决策译自文献[69] 适宜观察者：这类患者肿瘤生长的机率小于1-2%。包括老年患者、肿瘤边界较清楚且距离甲状腺包膜有一定距离。可以观察者：这组患者肿瘤继续长大的几率为10%。在有经验的医疗团队严格的随访下，在出现肿瘤生长后再手术治疗，虽然延迟了手术，但其临床疗效仍然很好。因为延迟手术的病例数只占观察者中的少数(10%),所以观察组整体比即刻手术组的合并症发生率低，生活质量高。包括中青年患者、有多灶病变、病变靠近包膜但不紧贴气管和喉返神经、穿刺提示有恶性度高的倾向、或超声随访有困难，如桥本氏甲状腺炎、非特异性淋巴结肿大以及多发结节。在目前没有更多证据证明其不宜观察，因此推荐可以观察。不宜观察者：肿瘤紧贴气管或喉返神经，突破甲状腺包膜或有转移淋巴结，或在系列观察中肿瘤持续长大。当超声发现高度怀疑PTMC病变时，经过评估，如果患者是理想的观察者或可以观察的对象，并且接受动态观察的建议，建议签署知情同意书，不建议立即行FNAC来明确诊断。因为目前国人心理上很难在确诊为甲状腺癌的情况下仍愿意坚持观察。不愿意观察的和不适宜观察的患者应该及时穿刺确诊手术。定期的超声随诊非常重要，最初每半年复查一次，1年后没有变化可改为每年复查一次[64]。如果2次检查之间肿瘤增大超过3mm，或者发现淋巴结转移，应该停止观察建议手术。距离气管较近的肿瘤(<2mm)，判断是否有侵犯气管的风险尤其重要。库玛医院认为肿瘤大小和肿瘤与气管的角度是两个重要指标。肿瘤大于7mm且肿瘤与气管软骨的夹角为钝角时，24%的PTMC侵犯气管，手术时需要切除部分气管。若肿瘤与气管软骨的夹角为锐角时，仅2%侵犯气管，当肿瘤小于7mm，无一侵犯气管[70]。在喉返神经走程上甲状腺后被膜是否完整以及肿瘤大于7mm是侵犯神经的危险因素。PTMC合并桥本氏甲状腺炎的几率是30%，动态观察的患者是否需要TSH抑制尚无定论。鉴于年轻患者的肿瘤生长几率高，库玛医院的少数应用了TSH抑制治疗的患者在随访期间未出现淋巴结转移，因此建议在年轻患者可以考虑应用TSH轻度抑制，使之维持在正常值下限[62]。有生育愿望的年轻女性低危PTMC患者，并非动态观察的禁忌症。仅有的库玛医院的数据显示，51例经历妊娠分娩的PTMC患者， 近8%在妊娠期肿瘤长大超过3mm，但无一例出现淋巴转移[63]。综上所述，对于低危的PTMC患者，一律手术治疗无疑是过度治疗，利用已有的数据，选择适宜的患者进行动态观察，待肿瘤持续增长时再进行手术干预，以最大程度地减少和避免甲状腺手术的合并症，符合医学哲学中“治疗不应比疾病本身更糟糕”(let the treatment not be worse thanthe disease)和“罚当其罪”(let the punishment fit the crime)的理念[71]以及目前倡导的精准治疗。2.2 PTMC的手术方式 PTMC具体手术方式及手术范围目前仍存在争议。主要是因为长期随访结果的研究数据并不多。2.2.1 甲状腺切除范围1)患侧甲状腺腺叶加峡部切除多个指南认为位于甲状腺包膜内的单发PTMC且不合并颈部淋巴结转移者，单纯甲状腺腺叶切除加峡部切除已经足够[7,8,50,52,72]。如果对侧甲状腺亦有肿瘤、中央区或侧颈部淋巴结、存在远处转移、患者既往有头颈部放射史、直系亲属有甲状腺癌病史、或年龄55岁以上，则选择甲状腺全切或近全切除术。2012年中国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》建议：局限于一侧腺叶内的单发分化型甲状腺癌，并且肿瘤原发灶≤1 cm、复发危险度低、无童年期头颈部放射线接触史、无颈部淋巴结转移和远处转移、对侧腺叶内无结节推荐行一侧甲状腺腺叶加峡部切除术[7]。2)甲状腺全切或近全切除甲状腺全切的理由是PTMC的多灶性约占30%，全切后无甲状腺复发之虞；术后可以通过检测甲状腺球蛋白水平监测复发转移；为后续的碘治疗提供准备。还没有前瞻性研究比较PTMC腺叶切除与全切除的临床疗效，一项回顾性荟萃分析表明，PTMC全切和非全切两组术后复发并无差异[73]，因此不建议在对侧未发现病变时仅因为PTMC具有多灶性特点行全切术。而且超声的定期检查有助于发现对侧叶或淋巴结转移的情况，监测Tg为并非判断复发转移的唯一指标。PTMC如无侧颈区淋巴结转移术后碘治疗并不减少复发率甲状腺全切导致的喉返神经损伤及甲状旁腺损伤及切除的机会增加，因此，对PTMC甲状腺全切要慎重。应限于不良的病理亚型，如：PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型，和包膜外侵犯、多发癌、淋巴结转移或远处转移者，经验丰富的甲状腺专科医生对桥本氏甲状腺炎、对侧合并结节的也可考虑全切除，因为这部分患者如果腺叶切除，后续的超声随访对判断剩余腺体的病变有难度。国外指南都建议有头颈部放射史的甲状腺癌患者应考虑全切除。我国半个世纪前极少有扁桃体炎和痤疮行放疗的患者，但目前乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，乳腺癌患者发生甲状腺癌的机会增加，术后放疗和随访时需要多次胸部CT检查，使甲状腺有暴露于射线的风险，因此笔者建议对这类患者手术时应该选择甲状腺全切术。2.2.2 淋巴结清扫范围1)中央区淋巴结清扫PTMC的中央区淋巴结转移几率17%-41%[75,76,77]。对于术前或术中发现中央区淋巴结转移而行治疗性的淋巴结清扫各指南并无异议，但对临床未发现中央区淋巴结转移的患者，即cN0的患者是否行预防性的中央区淋巴结清扫意见并不统一。仅中国、日本的指南推荐在患侧腺叶切除时加做患侧的中央区淋巴结清扫[7,52]。而ATA和德国指南不建议对cN0的患者常规清扫中央区淋巴结[8,72]。迄今为止也没有前瞻性的多中心研究表明对这部分患者常规淋巴结清扫可以减少复发及生存获益。因为中央区清扫可以增加喉返神经损伤率及甲状旁腺功能减退的发生率，即便是我国的指南也特别强调“术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经情况下，行病灶同侧中央区淋巴结清扫术”。因此对于非甲状腺专科的外科医师，在cN0的患者，不要刻意强调中央区淋巴结清扫。中央区淋巴结清扫术的范围上界至甲状软骨，下界达胸腺，外侧界为颈动脉鞘内侧缘，包括气管前、气管旁、喉前（Delphian）淋巴结等。2)侧颈区淋巴结清扫PTMC较少发生侧颈淋巴结转移，对确定或怀疑有淋巴结转移者，各方意见均主张进行功能性颈淋巴结清扫：若临床无淋巴结转移表现，多数指南不主张行预防性侧颈淋巴结清扫。总之，由于甲状腺切除术及淋巴结清扫引起的喉返神经损伤和甲状旁腺功能低下对患者的生活质量有重大影响，有时甚至是灾难性的终身影响，又鉴于绝大多数PTMC患者预后良好，目前对于PTMC的手术是倾向于精准、保守、有效，而非一概地“根治”。( 罗斌 )[1]霍立双,刘丰雨,高琛,等.我国大陆地区甲状腺结节患病率Meta分析[J]. 河北医科大学学报,2017,38(2)：138-05[2] 江华,北京社区人群甲状腺结节流行病学特征及相关因素调查[M].北京：解放军医学院(博士研究生论文),2014：3-4.[3] Ahn HS, Kim HJ, Welch HG. 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2014北京国际甲状腺外科高峰论坛甲状腺微小癌的诊治纪要－科普版 近年来，甲状腺癌是发病率增长最快的一种恶性肿瘤。2012年，在北京地区已排在女性恶性肿瘤的第4位，发病率约25/10万，约为乳腺癌的1/3。在全球范围内，甲状腺癌的发病率也是以每年4%速率逐年上升，但是近30年来的死亡率却没有变化。甲状腺癌的增加主要是乳头状癌发生率增加所致，并又以乳头状微小癌，即<10mm的增加最为显著。虽然甲癌发病率增加的最终机理尚不完全明了，但是大规模的健康检查中应用B超检查甲状腺是一个主要原因。在国内大的甲状腺外科中心，微小癌已占到全部甲状腺癌手术的20%-40%。但甲状腺微小癌的处理尚无统一模式，本次论坛特邀了日本甲状腺专科医院Kuma医院院长、现任亚洲内分泌外科学会主席宫内 昭教授，上海复旦大学肿瘤医院头颈外科主任嵇庆海教授、美国UCSF内分泌外科主任、前任美国内分泌外科学会主席杜光阳(Quan-yang Duh)教授就此专题介绍相关国家及各自单位的治疗理念。并邀请国内著名学者一道就相关病例进行专家讨论。一 宫内 昭院长：低危的甲状腺乳头状微小癌可以观察近10年来，甲状腺癌发病率增加的主要特点表现为乳头状癌的发生率大大增加，而且是以微小癌和小于2cm以下的小癌增加明显。尸检研究发现，在因为其它疾病亡故的老年人，发现甲状腺乳头状微小癌的几率是0.5%-5.2%。一项针对日本30岁以上女性健康体检发现，经B超及超声引导下的细针穿刺(FNA)确诊为甲状腺癌的比例高达3.5%，但75%的甲癌小于1.5cm。这与经手术切除确诊为甲状腺癌的发生率2/10万-12/10万相比差了1000倍左右。说明绝大多数的甲状腺微小癌由于B超和FNA被提前诊断了出来，但可能并不具有侵袭性，或者说对人体并无影响。因此是否多数甲状腺微小癌都是很“安静”的，并不像其它恶性肿瘤似的生长很快，不治疗就会威胁生命？若真如此，那么每例甲状腺微小癌都手术切除很可能是过度治疗？基于上述假设，Kuma医院从1993年起，开始研究低度危险的甲状腺微小癌是否可以定期观察，而不即刻手术，在观察中疾病有变化时再手术。低度风险的定义是具备全部下列4项条件。1 无颈部淋巴结转移；2 超声提示肿瘤小于10mm；3 FNA显示肿瘤细胞恶性度不高；4 肿瘤远离气管或背侧的喉返神经处。经FNA确诊的低度风险病人，Kuma医院的医生向病人讲清楚病情后，给病人二个选择，即刻手术或观察。观察组每半年或1年做1次B超，如果观察过程中出现淋巴结转移，或2次B超间肿瘤增大>3mm，则建议手术。 共1235病人进入观察组，观察5年时，4.9%的病人微小癌增大超过3mm；10年时为8.0%，新出现淋巴结转移者5年时为1.7%,10年时为3.8%。最长的已经观察了20年。共有186人在观察期间由于肿瘤长大、出现淋巴结转移或者不愿再观察等原因接受手术治疗，且无1例复发或因甲癌死亡。这明确说明低度风险的微小癌是可以观察的，在观察过程中疾病进展再手术也不迟。因此在日本，“对低危的甲状腺微小癌可以观察”的意见已经在2010年写进了日本甲状腺肿瘤的治疗指南里。二 嵇庆海教授：甲状腺微癌的基本术式为腺叶切除加中央区清扫 复旦肿瘤医院2013年甲癌手术例数是3300余例，其中40%为微小乳头状癌。复旦推荐的主要手术方式是患侧腺叶及峡部切除加中央区淋巴结清扫。因为中央区淋巴结转移的机会大约在40%-50%。同期切除减少会再次手术导致喉返神经损伤和甲状旁腺切除的机会。复旦肿瘤医院对1066例甲状腺微小癌的淋巴结转移特点的研究表明，肿瘤<0.5cm，位于腺体中上部，淋巴结转移率很低，因此可以做为观察暂不手术的参考指标。另外可以参考宫内教授的意见，对一少部分有社会因素需求的微小癌患者，可给予让其观察的意见。对于现阶段国内甲状腺外科地整体状况而言，做好规范的甲状腺腺叶切除是最重要的。因此嵇教授带来了一段腺叶切除加中央区清扫地手术视频，并结合视频讲解了手术的要点。三 杜光阳(Quan-yang Duh)教授：甲状腺全切是美国医生默认的手术方式 尽管在美国甲状腺癌的发生率以每年4%的速度增加，2013年全美甲状腺癌的手术例数为6万例，而在2004年仅为2万6千例，但死亡率也是没有变化的。因此甲状腺癌，尤其是微小癌，正如宫内教授的研究表明，有一部分是可以观察的。美国国立卫生研究院已经关注到了这个现象，并于2013年4月，邀请宫内教授到美国介绍其研究成果，并已组织专家讨论对2cm以下甲状腺乳头状癌观察的条件和进行研究的可行性。但是在美国，杜教授指出，对于甲状腺微小癌，甲状腺全切是内分泌外科医生普遍默认的标准术式。 一般对微小癌的处理分3种情况。如果因良性病变做腺叶切除时，术后病理检查偶然发现<1cm的乳头状癌，无需再手术切除另一侧。临床上可以摸到的的肿瘤又伴颈部淋巴结转移者，直接手术，全切加治疗性颈清扫。对于偶然经超声或者CT检查发现的微小癌，处理有不同意见，但目前绝大多数采取甲状腺全切除，这样做有利于术后通过查血甲状腺球蛋白(Tg)进行随访，观察有无复发和转移。如果术前影像检查及术中未发现有中央区淋巴结转移的情况，可以不做中央区预防性淋巴结清扫。因为研究表明淋巴结复发的机会小于5％，且不影响生存率。中央区淋巴结清扫是由手术风险的，尤其双侧清扫。如果中央区有淋巴结转移，则行全切加治疗性的中央区清扫，包括气管前及至少患侧气管旁淋巴结清扫。基本不做在中国常做的患侧腺叶切除加中央区淋巴结清扫。仅在符合1 病人年龄在15岁到45岁之间； 2 癌小于10mm；3 对侧没有结节；4 癌没有侵犯甲状腺被膜；4 没有淋巴结转移；5 没有甲状腺癌的家族史；6 没有颈部照射史的情况下，谨慎地选择做腺叶切除。

因为要在3月份请宫内昭教授来北京国际甲状腺外科论坛演讲，为了加深对宫内教授和其所在的Kuma医院的了解，我抽出时间在2月底专程去趟日本神户。可能极少有国人专门在神户一地旅游，国旅对自由行的游客不给安排神户的饭店，就只能住在大阪了。好在从大阪到神户坐火车只需要三四十分钟。和宫内教授约好了八点见面，但第一次去一个陌生的城市，还是早早地五点半天还黑着就出门了。街上人很少，坐地铁到了难波站，只见人人流如梭，但都行色匆匆，极少喧哗。车站极大，有好几层，有近十条地铁和火车的进出站口。在日本旅游有一个好处，就是地名都有汉字标识。再加上前一天来探过路，还是很快买到了JR线车票。第一次坐JR，有些兴奋，困意全无。见座位上基本已经坐满了人，男性占多数，中青年人为主，多数穿着风衣、大衣，有人打着领带，看上去像是公司职员。一半的人在读着书报，年轻点的人听着耳机，翻看着手机。车厢里很安静，有人闭目养神，还能听到有节律的鼾声。行车平稳，座椅舒适，沿途上车人多下车人少，心想可能多是去神户上班的吧。不禁感慨，老看到从通州每天早晨坐一号线地铁进城被挤成照片似的消息，在日本，工作生活也不轻松啊。在日本的老同学说他的孩子为了能上最好的私立高中，每天要做一个半小时的火车去学校，往返就是三小时。神户从JR线的神户三宫站下来，还不到7点。想着时间还早，也知道离医院不过四五里路，决定溜达过去。清晨的神户，天气虽然晴朗，由于是海港城市，还是有些寒冷。街道十分清静，几乎没有开门的店铺，行人稀少，也看不到遛狗的人，偶尔有两三个穿着校服短裤的小学生嬉笑着走过。只有几辆货车在商店和饭馆的门口卸货。感觉十分奇怪，一个百万人口的城市，虽说不算大，但人都哪里去了？早饭难道都在家里吃吗？这和平日里七点时分的北京街头沸腾的生活景象完全不同。走到花隈站，看到了医院的广告牌，在牌子的指引下，走了几分钟，便见到了Kuma医院。Kuma医院位于神户市中央的花隈地区，所以也叫隈病院。隈病院位于一条小巷子里，是一座7层的外表很新的小楼，对面是医院四层的停车楼。一看表，还有足够时间吃早饭，便沿着花隈的街道找饭馆。走了几条街，好不容易才看到一家门脸很小的咖啡馆开着门，推门进去，只见十几张桌子的空间，散坐着四五位老人。有人看报，有人抽烟，虽然很不喜欢烟味，但只此一家馆子开着，也就将就了。挑了一个远离烟雾的桌子坐下，室内装修一般，但很干净整洁，和老板娘比比划划地点了鸡蛋、面包和咖啡，慢慢地吃着，味道一般，听着角落里飘来的日本小调，难得片刻轻松。医院看着到7:50了，进到医院工作人员专用的大门，和门卫说明缘由，门卫拿出了早已备好印有我名字的门禁卡，在登记簿上签了字，乘电梯上到7楼。刚出电梯，宫内教授正在那里等我。宫内教授还是隈病院的院长，应该七十左右，头发花白、身材匀称、穿着白衣、扎着领带，说话不紧不慢，典型的学院派。寒暄之后，宫内教授带我到访问者休息室，给了我一件崭新的白大衣，一个院内手机和这一周的手术排班表。告诉我可以根据自己的需要参观手术、门诊、查房等等。休息室里有3个沙发，2个衣柜，一个洗手池。在我之前，今年还曾经有2组韩国的医生前来参观，我可能是来此参观的第一位中国医生。我换上白衣后，宫内教授带我从上到下参观了一下医院的布局。隈病院是日本历史最悠久的甲状腺病院，至今已有82年历史，是一家私人医院。创始人和桥本医生是同学，后者发现和提出淋巴细胞甲状腺炎（桥本氏病）的概念。现在的新楼是2006年翻建的。现代化的电子信息管理系统是这家病院的重要特点之一。7楼是院长、理事长、各科课长的办公室，以及图书馆和信息室。宫内教授特地推开信息室，我看到约有40平米大，20多台电脑，6、7个女职员在电脑前忙着。从侧楼梯达到6层，这里有手术室和会议室和小教室。手术室3间，5张手术床。一个小间20平米左右，放置1张床，另外2间大的，40多平米，每间里面有2个张床，手术室间的侧墙都有一个门。这种不同寻常的设计，宫内教授介绍到，一个巡回护士照管2台手术可以节约人力，麻醉师通过侧门可以很容易看到另一台手术的进程，以便安排后面接台手术。5楼是术后护理病房，12张床在一个很大房间里，中间有布帘隔断。所有当天手术的病人术后都推回到这个病房集中看护一天一夜，第二天早上再把他们送到4楼的单间病房里。宫内教授说这样的优点是护士较少走动就可以观察全部病人，而甲状腺手术术后出血的状况最易发生在术后第一个24小时。日本和美国不同，住院费没有美国那样昂贵，1天就要一二千美元，所以很多美国医生都是让病人在手术当天或者第二天出院。而在隈病院，病人常是在48小时拔出引流管后再出院。3楼是诊室。2楼是化验室、B超室、细胞室、病理室和放射科等检查科室。1楼是接诊大厅。我们走过2楼时，见到有三四个病人在等候抽血，1楼有十几位病人坐着等候。看病程序是我很感兴趣的。宫内教授告诉我，所有病人都是通过预约就诊的。新病人可以通过网上或者电话预约某个医生，老病人在就诊结束时由医生给他约好了下次复诊的日期。患者在就诊前几天，会接到医院的通知提醒，根据告知的就诊时间在一层接待大厅处报到后，接待员会根据你当天要做的各项化验、检查输入看病的电子显示卡，显示卡如二张银行卡大小，有带子可以挂在脖子上，上面显示着患者的姓名和病历号，以及看病的程序，如第一步抽血，上有抽血的时间，快到时，卡片闪烁提示患者到抽血室去。如还做B超，则第二个步骤有B超的房间号和时间等等。宫内教授解释这样做的目的是不要让医院有广播通知的声音，让病人在有序安静的环境下从容就医。的确，我感到在Kuma医院里，仿佛像在一个图书馆里般的安静。所有检查都在当天做，并且出结果。包括甲状腺功能化验，抽血一个小时候就出结果了。隈病院大楼的安保系统也是智能化。它的门禁系统会从大门上方扫描胸卡上的磁条信息。医院员工以外的人是无法从侧楼道进入手术室、病房等重要部门。介绍完这几层楼后，快到八点半了，宫内教授带着我一路小跑到了6楼的小教室。八点半是隈病院的早会时间，相当于我们国内平时八点的交班会，但内容有所不同。教室里已经坐满了人，宫内教授让我坐在离他最近的一个座位上。这里参会的是全部十二个外科医生，麻醉科医生，护士长和各课课长，每个人都按顺序发言，说的是关于医院、病人、学术、管理等任何问题，交流意见，协调管理。没事没意见的给大家问个好，有事的多说几句，但也不超过二三分钟。最后恰好轮到我的座位，宫内教授让我做个自我介绍。我重点提了一下隈病院在国际甲状腺外科界的地位，表达了学习交流合作的愿望，还说到以往是读这里出的研究论文，希望这次能认识到论文的作者，比如看了不少伊藤的文章，还不知道伊藤长什么样。这时有人使劲拍了一位30多岁的英俊男医生，大家笑了，我猜那位被拍者就是伊藤了。早会在宫内教授的总结后结束了。我虽然没听懂什么，但这种形式的早会，让我在隈病院里第一次体会到日本人的合作精神。宫内教授的部分甲状腺微小癌可以用观察取代手术的观点就是在96年某一天这样的早会上提出来的设想，然后开始了临床研究。手术上午宫内教授出门诊，他把我交代给东山医生，带我去手术室参观手术。更衣时，我问东山医生，通常几点上班，几点下班。他告诉我一般8点上班，9点开始门诊或者手术，手术按时结束就5-6点钟回家。这大大出乎我的意料，我见到的美国加拿大外科医生都是7点前到院，晚6点后离开的。我想这可能因为隈病院不是大学附属医院，另外手术9点开始的原因吧。而在美国，手术一般7点半前第一台就开始了，而大查房一般在早晨6点半开始。二台手术同时开始，我就跟着东山看他的手术。病人是一个70岁的老太太，甲状腺右叶有一个0.6cm的甲状腺癌，术前细针穿刺确诊了。东山是术者，伊藤是助手，就二个医生和器械护士。手术方式是右叶甲状腺切除加右侧中央区淋巴结清扫。快到中午，东山医生带我到医院餐厅吃饭。餐厅在7楼上的加层，所有员工吃的是统一的份饭，米饭，蔬菜，酱汤。恰遇宫内教授也在吃饭，他把我介绍给同桌吃饭的内科主任，后者原是大阪大学附属医院内分泌科教授，65岁退休后被聘到隈病院工作。饭后和宫内教授一起来到手术室，下午他有3个手术。第1个是原发性甲状旁腺机能亢进，甲状旁腺瘤。男性，44岁。查体发现血钙高，10.3mg/dl,PTH75，虽没有症状，B超定位左下旁腺增大，MIBI显像不能明确旁腺瘤位置，但SPECT/CT发现左下旁腺瘤。术前定位准确。术者为中山医生，30岁左右的女大夫，刚刚从耳鼻喉科总住院毕业，应聘到隈病院不到1年，宫内教授做其助手。他告诉我年轻医生需要培养。手术为左下旁腺瘤切除。我问既然病人没有症状，旁腺瘤也很小，一定要手术吗？宫内教授认为手术后病人的一些不典型的症状，如疲乏，神经精神症状会减轻。第2个病人是54岁的女性，甲状腺乳头状癌，0.9cm，微小癌，因为癌离气管很近，宫内教授说这不符合保守观察的条件，故建议病人手术。方式是右叶甲状腺加右中央区淋巴结清扫。第3个是个50岁的女病人，右甲状腺乳头状癌，2.5cm大小，左叶有结节，右侧淋巴结肿大，但细针穿刺未能证实淋巴结有癌转移，且淋巴结穿刺液Tg（甲状腺球蛋白）检测阴性。手术方式为甲状腺全切除加右中央区淋巴结清扫。待第3个手术做完，已经是晚上6点多了，告别了宫内教授，踏上返回大阪的火车。我在2天里连续观察隈病院的7台手术，发现他们的主要特点是：1不同医生做甲状腺手术技术基本一致。手术干净讲究。这一点和我在北美大学医院里看到的情况一致。这与严格的专业训练有关。在北美，内分泌外科医生必须在普外总住院毕业后，继续在几十个著名的医学中心的内分泌外科专门训练1-2年，才能在大学医院里找到位置。国内还没有类似的培训体制，在一间医院，几个医生之间甲状腺手术方法都有区别。我把这一点感受和宫内教授谈了，他告诉我，在他93年来到这家医院做院长的时候，十多个手术医生，手术方法也有很大不同。他把美国的方法移植过来，把他的手术方法作为标准让大家执行，因为方法标准合理，很快被大家接受，后来他又把医生们两两组合，互作主刀和助手，互相磨合，再换组合，继续适应，取长补短，逐渐趋同，形成现在的标准手术模式。同年资的医生同台手术，互为助手，取长补短磨合，没有团队合作的精神真的是很难的。这是我在隈病院第二次体会到日本人合作的精神。2局限于一叶的甲状腺癌，低危病人，做病变侧腺叶连同同侧中央区淋巴结整体一并切除，不送术中冰冻。这得益于每个病例都有术前细针穿刺，确诊为癌后再手术。我们国内的多数医院，术前没有做穿刺的病人还占多数，必须把有肿瘤的腺叶切除送冰冻，诊断为癌后，再做淋巴结清扫。因此是分开进行的。还是应该在大力推广术前细针穿刺。3由于中央区淋巴结清扫，下旁腺通常很难保留，常规做旁腺的自体移植。这和国内华西医院的朱精强教授的观点一致。4如双侧病变，做甲状腺全切除时，是把两侧腺体整块连同有癌侧中央区淋巴结一并切除。5没有颈侧淋巴结癌转移的证据，不做侧方淋巴结清扫。在我观察的5例甲癌手术里，没有1例进行了侧方淋巴结清扫术。6常规术中应用神经监护仪，特别注意喉上神经外侧支（EBSLN）的探查和保护。因为EBSLN损伤常常被忽视，其损伤可以导致病人发高调音受损，国际上从去年出了（EBSLN）的监护的指南。我回国后已经把这项技术应用在手术中。7手术切口比通常我们用的切口高1-2cm，这对保护上极的喉上神经外侧支尤其有帮助。8寻找喉返神经时，常规用宫内教授发明的最下途径法，神经位置固定，找寻时间短。9为病人节省费用。手术中用精细直角钳分离每个血管，丝线结扎，尤其是上极血管逐一结扎。全部手术结扎近百次。不用超声刀等能量平台。问其原因，回答超声刀费用太贵。出乎我的意料，我原一直以为日本是全民医保，病人可以在全国范围内挑医生手术，费用全报。但是宫内教授告诉我整个治疗费用的20%是要由病人自掏腰包的。10隈病院每年做2300例甲状腺手术，80%为甲状腺癌，是日本治疗甲癌病例数最多的中心，并都由细针穿刺明确诊断。11隈病院每年做130例甲状旁腺瘤切除，也是日本病例数最多的中心。查房任何注重学术的中心，多学科查房讨论都是必不可少的一项工作。每个周二上午8点在6楼会议室举办隈病院的临床病理讨论会。由外科医生每个人挑选自己治疗的有教学意义的病例，拿来全科讨论，每次2-3个。主治医生报告病例。由于隈病院的信息管理系统非常完备，医生在电脑上可以直接把病例的治疗过程，包括住院和门诊记录，随时调出来投影到屏幕上，B超、细针穿刺和术后病理切片的照片也都很容易调出画面。这一天共讨论了3个病例。第1个是35岁女性，滤泡型乳头状癌伴多发颈部淋巴结转移；第2个是85岁女性，在切除的甲状腺内偶然发现了甲状旁腺瘤。术前没有诊断出来，再回顾术前B超，发现把旁腺瘤认为是甲状腺内的一个结节了，由于隈病院保留了每个病人的血样标本，再复查病人的甲状旁腺素水平，发现的确增高（资料保存得完整令人惊叹！）；第3个病例是女性70岁，是一个罕见的粘膜表皮样低分化甲状腺癌。讨论病例的质量比较高，其中后2个病例都可以写成个案发表的。隈病院的学术成就是很高的，至今共已经发表了800多篇甲状腺论文，在宫内教授当院长的17年里发表了400余篇。看病周二上午又是宫内教授的门诊日，我很感兴趣，便随他一起来到诊室。他告诉我，每个上午3小时要看40个病人，其中90%是老病人来复查，10%是新病人，需要到这里来做手术。我很奇怪，我一个上午最多看30个病人，4小时，平均1个病人8分钟。那他平均每个病人4分钟，他的病人会不会也像国内似的嫌看病时间短，而有意见呢？带着疑问，我坐在诊室里观察。诊室不大，10平米左右，有个医生工作台，旁边有一台复印/打印机。宫内教授坐在电脑桌前，有一个护士全程做助手。护士先请进了第一个病人，然后站在教授身后。病人是一个桥本氏病患者，吃着优甲乐，每年来检查一次，早晨来时抽了血，宫内教授从电脑里查看了她的甲状腺功能化验结果，告诉她结果正常，然后，摸了摸她的甲状腺，并用游标卡尺测量了甲状腺的大小（早就听说日本医生测量肿块大小时用游标卡尺，这次亲见，还是被震了一下，严谨反映在每一个细节上。宫内教授介绍说日本现代医学主要是从德国学习来的，严谨的风格也是从德国学的？），并记录在电脑病历里，边写嘴里还不停地解释注意事项什么的，然后打印出今天的看病记录，由护士交给病人后，把病人送出诊室，然后请进来第二位病人。看第一个病人花了3分钟。第二个病人是甲状腺癌，甲状腺全切后9个月，术后复查。早晨抽血甲功显示Tg<0.5,TSH0.8,宫内教授一边向病人解释着当日的化验和B超结果，一边检查了颈部，然后嘱咐病人接着服用优甲乐，每天112.5ug。看病过程5分钟。从9点10分到10点50，共看了18个病人，平均每人5分钟。3个新病人需要手术，15个复查病人，其中7个甲癌复查（包括1个没做手术在观察着的甲状腺微小癌，分观察了5年，甲状腺癌从开始的0.8cm到这次的0.5cm，宫内教授告诉我不止1例病人在观察过程中肿瘤在变小），4个甲状腺结节复查，2个甲状腺炎复查，1个原发性甲状旁腺功能亢进。整个看病过程我感觉：1宫内教授一直在不停地解释。虽然只有4-5分钟，病人的叙述和提问约1分多钟，医生的回答解释在3分钟左右，检查和电脑记录不到1分钟。这和国内病人最有意见的“有的医生不爱回答问题”有非常明显的不同。2出于对医生的权威性的尊重，慕名而来的病人没有太多的重复问题。3一半以上的是老病人，对疾病比较了解，不必问太多，也节省时间。4电子信息记录完整，医生可以很容易从电脑里调阅以往的治疗记录，比如查看Tg的动态变化非常方便省时。5诊室护士协助一些非医疗的事务性工作。比如新病人需要做B超下细针穿刺，医生交代后，护士打印好检查单，让病人签字后，带病人去登记台，约好当日的检查。6新病人需要手术的，当时根据医生的手术时间表约好手术日期，比如当天的病人约的手术日期是5月20。此前的手术日已经约满了病人。虽然等待时间长了点，但病人还是很高兴能知道一个确切的日子，这样可以安排工作和休假计划。宫内教授说在日本很少有医院能做到告诉病人确切的手术日期。多数和我们国内一样，等待某天有床被通知住院。2天的参观很快就结束了，亲见了国际级大师的工作，亲见了Kuma医院的高水平医疗科研管理工作。希望宫内教授来京的讲学能让更多中国医生受益，从而有更多的病人受益。